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你或许听过“磷酸化”“蛋白激酶”这些听起来很“硬核”的生物学名词，但很少有人知道，它们是细胞内最精密的“信号调控师”——小到细胞的生长、代谢，大到癌症的发生、发展，都离不开它们的“操盘”。
关于磷酸化与蛋白激酶的协同调控机制，今天，我们就用通俗的语言，读懂这两个“细胞核心玩家”的故事。
 

先搞懂基础：什么是磷酸化与蛋白激酶？
简单来说，磷酸化就像是给蛋白质“按开关”——细胞里的蛋白质，通过添加或移除一个“磷酸基团”（相当于开关按钮），就能快速切换“激活”或“失活”状态，从而调控各种细胞功能。
而负责“按开关”的，就是蛋白激酶。它们就像细胞内的“专属电工”，专门负责给蛋白质添加磷酸基团，启动信号传导；与之对应的，还有“磷酸酶”负责“关灯”，移除磷酸基团，终止信号。一开一关之间，细胞的生长、代谢、分裂等过程就被精准调控。
更关键的是，一个蛋白激酶可以调控多个蛋白质，一个蛋白质也能被多个激酶磷酸化——这种复杂的“交叉调控”，构成了细胞内庞大的信号网络，就像一张精密的“电路网”，确保细胞各项活动有序进行。

研究新发现：磷酸化与激酶的“隐藏玩法”
过去我们对磷酸化的了解，大多局限于“单一激酶调控单一蛋白”，然而事情远比想象中复杂。
1. “信号整合者”的多重调控，藏着代谢与信号的双向奔赴
Humphrey等研究指出，细胞内存在很多“信号整合者”（比如AS160、PFK2家族、TSC等），它们能被多个不同的激酶磷酸化，从而整合不同的信号，应对不同的细胞环境。
举个例子：AS160是调控葡萄糖转运的关键蛋白，它既能被胰岛素激活的Akt激酶磷酸化，也能被运动激活的AMPK激酶磷酸化——这就解释了“为什么胰岛素和运动都能促进细胞吸收葡萄糖”，本质上是两个不同的信号，通过磷酸化同一个“整合者”，实现了功能的协同。
更有意思的是，代谢和信号是“双向奔赴”的：不仅激酶调控代谢，代谢产物也能反过来调控激酶活性。比如AMPK激酶，它能感知细胞内的能量水平，当细胞能量不足时，AMPK被激活，通过磷酸化下游蛋白，启动“节能模式”（关闭耗能的生物合成，开启产能量的分解代谢），维持细胞存活。

可逆蛋白磷酸化是一种分子开关机制[Humphrey,et.al]。

2：破解“黑暗磷酸化组”，找到癌症的“潜在靶点”
Jiang等聚焦于一个关键问题：细胞内有大量“未被注释”的磷酸化位点（被称为“黑暗磷酸化组”），我们不知道它们被哪些激酶调控，也不知道它们的功能——这正是癌症研究的“盲区”。
研究团队通过机器学习，构建了一个“磷酸化共调控网络（CoPheeMap）”，再结合激酶-底物预测工具（CoPheeKSA），成功“照亮”了这些“黑暗位点”。他们发现：
很多“黑暗磷酸化位点”其实是癌症相关的关键位点，它们被一些“未被充分研究的激酶”调控——这些激酶可能是癌症治疗的“新靶点”（比如CDK12，之前被忽视，现在发现它在多种癌症中异常激活，其抑制剂能抑制癌症细胞生长）。
通过这个网络，能快速找到“激酶-底物”的配对关系，比如预测出PDK1激酶能磷酸化PRKCA蛋白的Thr497位点，这一发现也得到了实验验证，为后续研究提供了明确方向。

为什么这些研究很重要？关系到每个人的健康
磷酸化和蛋白激酶的异常，是癌症发生的核心原因之一——很多癌细胞之所以会无限增殖、转移，就是因为“激酶开关”失控，导致细胞信号网络紊乱。比如我们熟悉的肺癌、乳腺癌、肝癌等，都存在特定激酶的异常激活（如CDK家族、AKT激酶）。
a揭示了磷酸化调控的新机制，让我们更清楚地理解“细胞信号如何失控导致癌症”；
b找到更多潜在的癌症治疗靶点（尤其是那些被忽视的“小众激酶”），为开发新的靶向药提供了思路；
c提供了更高效的研究工具（如CoPheeMap），能帮助科学家快速破解“黑暗磷酸化组”，加速癌症研究进程。

小磷酸，大作用
磷酸化看似是一个微小的分子修饰，却掌控着细胞的“生老病死”；蛋白激酶作为“调控者”，则是维持细胞秩序的关键。未来，或许我们能通过精准调控这些“激酶开关”，为疾病的精准治疗、基础科研的突破提供更有力的支撑。

参考文献：
Jiang, W., Jaehnig, E.J., Liao, Y. et al. Deciphering the dark cancer phosphoproteome using machine-learned co-regulation of phosphosites. Nat Commun 16, 2766 (2025). doi:10.1038/s41467-025-57993-2
Humphrey SJ, James DE, Mann M. Protein Phosphorylation: A Major Switch Mechanism for Metabolic Regulation. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(12):676-687. doi:10.1016/j.tem.2015.09.013