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提到偏头痛，很多人都有过这样的体验：一侧头部剧烈胀痛，伴随恶心、畏光、畏声，严重时甚至无法正常工作和生活。长期以来，偏头痛一直是医学领域的研究热点，而CGRP也从默默无闻的“小分子”，逐渐成为破解偏头痛谜题的关键。

CGRP是什么？
CGRP，全称是降钙素基因相关肽，是一种由37个氨基酸组成的神经肽，主要有两种亚型：α-CGRP（又称CGRP1）和 β-CGRP（又称CGRP2）。α-CGRP由CALCA基因可变剪接产生，主要在三叉神经节、背根神经节表达；β-CGRP由CALCB基因编码，主要在肠道神经系统高表达。CALCA和CALCB有相似成熟的肽链结构，包括N 端二硫键和C 端酰胺化，二级结构高度保守。在正常生理状态下，CGRP会参与调节血管舒张、神经传导、炎症反应等多种生理过程——比如帮助扩张血管、维持心血管系统的稳定，调节神经系统的正常功能，甚至在免疫反应中起到一定的调节作用。

CGRP受体及信号传导
最经典的CGRP受体是由降钙素受体样受体（CLR）与受体活性修饰蛋白1（RAMP1）组成的异源二聚体。CLR 单独无法定位到细胞膜且无功能，RAMP1 作为分子伴侣帮助CLR 转运至膜表面，并决定受体对CGRP的高亲和力结合，是CGRP发挥作用的必需蛋白。其次是AM1/2受体（CLR + RAMP2/3)和CT受体（CTR）。在细胞不表达 CLR、或经典受体被占满、阻断或 CGRP 浓度极高时，才会结合其它受体。

活性态降钙素基因相关肽（CGRP）受体的结构模型[Russo, et.al]。

CGRP一旦结合到它的受体（CLR+RAMP1），细胞内部立刻启动多级联、多分支、高度协同的信号传导网络，最终产生扩血管、痛觉敏化、神经炎症、细胞保护等一系列生物学效应。那它是如何完成信号传导呢？
CGRP 结合受体后，受体构象改变，激活 Gs 蛋白，Gs 激活腺苷酸环化酶（AC），ATP 快速转化成 cAMP（第二信使），导致cAMP 浓度大幅升高，从而激活 PKA（蛋白激酶 A），这是 CGRP 所有作用的总开关。 接下来 PKA 开始 “分头行动”：在血管平滑肌，PKA 开放 KATP 钾离子通道，使细胞膜超极化，钙离子无法内流导致血管强效舒张。在三叉神经 / 感觉神经，PKA 使 CREB 转录因子磷酸化，进入细胞核后启动痛觉敏化、神经炎症、偏头痛相关基因；同时激活 NOS（一氧化氮合酶）产生 NO ，来进一步放大扩血管效应；在心脏与炎症细胞，调控下游蛋白，发挥抗炎、抗凋亡、心脏保护等作用。除此之外，CGRP还可通过非 G 蛋白通路、磷脂酰肌醇信号通路等进行信号传导。
 

CGRP核心生理功能
CGRP 堪称是人体最强效的内源性微血管扩张剂，作用可稳定持续 5~6 小时；它同时是重要的心血管保护因子，能对抗高血压、心肌肥厚与缺血再灌注损伤。在神经系统中，CGRP 参与痛觉传导、中枢敏化和三叉神经调节，与疼痛感知密切相关；在炎症与修复方面，它可双向调控炎症反应，并有效促进伤口愈合与新生血管形成。此外，CGRP 还会抑制胰岛素分泌，对肥胖、糖脂代谢等过程产生重要影响。

为什么CGRP会成为偏头痛的“头号靶点”？
研究发现：偏头痛发作时，患者体内的CGRP水平会显著升高，尤其是在疼痛发作部位，CGRP的浓度比正常高出数倍。过高的CGRP过度扩张脑部血管，刺激神经末梢，引发神经源性炎症，进而触发剧烈的头痛。 这也是为什么今天几乎所有偏头痛药物都靶向CGRP或其受体。目前已开发出的两类药物：CGRP 小分子拮抗剂，如Ubrogepant、Rimegepant、Atogepant等，用于偏头痛的急性治疗；CGRP 单克隆抗体，如Fremanezumab、Galcanezumab、Eptinezumab，用于偏头痛的预防。

CGRP 参与偏头痛的病理生理过程[Russell,et.al]。

从全能神经肽，到万众瞩目的偏头痛核心靶点，CGRP 的价值被重新定义。依托清晰的受体、信号调控机制等，CGRP 靶向研究持续升温，也为偏头痛的机制探索与临床干预，筑牢了重要的理论基础。

参考文献：
1. Russo AF, Hay DL. CGRP physiology, pharmacology, and therapeutic targets: migraine and beyond. Physiol Rev. 2023;103(2):1565-1644. doi:10.1152/physrev.00059.2021
2. Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. doi:10.1152/physrev.00034.2013
3. Cohen, F., Yuan, H. & Silberstein, S.D. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)-Targeted Monoclonal Antibodies and Antagonists in Migraine: Current Evidence and Rationale. BioDrugs 36, 341–358 (2022). doi:10.1007/s40259-022-00530-0
4. Poyner, DR, Sexton, PM, et.al. International Union of Pharmacology. XXXII. The Mammalian Calcitonin Gene-Related Peptides, Adrenomedullin, Amylin, and Calcitonin Receptors. Pharmacological Reviews 2002;54 (2):233-246. Pharmacological Reviews, doi: 10.1124/pr.54.2.233.